Il s'agit d'un document rempli par le médecin investigateur d'un essai clinique rassemblant pour chaque patient la totalité des informations individuelles recueillies pendant l'essai.

Le cahier d'observation contient donc des informations sur :

• les critères d'inclusion du patient dans l'essai
• les résultats des examens médicaux, biologiques et autres (explorations radiologiques, fonctionnelles, etc.) initiaux et réalisés en cours d'essai
• le suivi des patients en cours d'essai, y compris le recueil des éventuels événements indésirables survenus en cours d'essai.

Chaque page du cahier d'observation doit être paraphée par le médecin investigateur, seul autorisé à remplir le cahier. L'investigateur garde une copie (duplicate) de chaque page du cahier et remet l'original au promoteur de l'essai. Les pages du cahier d'observation sont aussi appelées "bordereaux" de l'essai.

Se dit d'une étude clinique consistant à comparer deux groupes de sujets :

• les cas présentant un événement donné
• les témoins ne présentant pas l'événement donné mais qui sont par ailleurs les plus semblables que possible aux "cas", notamment en ce qui concerne les principaux facteurs (sexe, âge, démographie, et facteurs génétiques, pathologiques ou environnementaux, etc.) pouvant influer sur la probabilité d'être exposé à l'événement étudié.

On parle d'appariement, c'est à dire de la sélection de paires de patients (1 cas + 1 témoin) prenant en compte les principales variables pouvant agir comme facteurs de confusion.

Cependant, les deux groupes peuvent être de tailles différentes si la prévalence du facteur d'exposition étudié est faible dans la population. On peut alors sélectionner plusieurs témoins pour chaque cas de manière à garantir un nombre de témoins exposés permettant d'atteindre la puissance statistique souhaitée.

La clairance d'un médicament chez l'homme est le volume de sang complètement débarrassé du médicament pendant une unité de temps (exemple : ml/min). Il s'agit donc d'un débit. La clairance totale du médicament qui caractérise la capacité d'élimination du médicament par l'organisme est la somme des clairances des différents organes qui participent à cette élimination (ex : clairance rénale lorsque le médicament est éliminé par les reins, ou clairance hépatique lorsque le médicament est éliminé par métabolisme hépatique).

Commission Nationale Informatique et Liberté

Cette commission veille au respect de la confidentialité des informations individuelles recueillies dans le cadre d'une recherche biomédicale. Elle doit être informée de l'existence de tout fichier informatique concernant les sujets d'un essai.

Dans un essai clinique de médicaments et dans le cadre de la procédure d'aveugle, des numéros de code remplacent les noms des médicaments. Une liste de codage est donc conservée par le promoteur (ou une tierce personne désignée à cet effet) afin de pouvoir connaitre, si besoin est, le nom d'un médicament correspondant à un numéro de code.

Il existe également des procédures de codage permettant de dissimuler l'identité des patients.

Groupe de sujets ou de patients sélectionnés en fonction d'un ou plusieurs caractère(s) commun(s) et suivis dans le temps afin d'identifier, décrire ou quantifier un phénomène dont on attend la survenue.

En pharmaco-épidémiologie, les sujets sont généralement identifiés en fonction de leur exposition à un médicament pendant une durée déterminée.

Toute collection d'échantillons ou prélèvements biologiques humains constituée pour les seuls besoins de la recherche doit être déclarée à l'ANSM.

Comité chargé de vérifier les conditions de traitement et de transmission des informations individuelles recueillies dans le cadre d'une recherche biomédicale.

Les Comités de Protection des Personnes (CPP) sont des structures régionales (un ou plusieurs par région selon les besoins) qui sont agréés par le ministère de la Santé pour une durée de 6 ans. Chacun possède une compétence territoriale déterminée. Il y en a 40 en France.

Les 14 membres du CPP sont nommés pour 3 ans par le représentant de l'Etat dans la région parmi des personnes présentées par autorités et organisations, recouvrant diverses compétences :

• 1er collège = 4 personnes qualifiées en recherche biomédicale dont au moins 2 médecins et 1 biostatisticien ou épidémiologiste + 1 médecin généraliste + 1 pharmacien hospitalier + 1 infirmier
• 2e collège = personnes qualifiées : 1 en matière d'éthique + 1 psychologue + 1 travailleur social + 2 en matières juridiques + 2 représentants d'associations de patients.

Les membres des CPP sont bénévoles, tenus au secret professionnel, indépendants vis à vis des investigateurs et des promoteurs. Ils doivent remplir et actualiser une déclaration d'intérêt précisant leurs liens directs ou indirects avec promoteurs et investigateurs. Cette déclaration est rendue publique. Le CPP ne peut siéger que si au moins 6 membres sont présents (en plus du président) dont 3 du 1er collège (statisticien ou épidémiologiste obligatoire) et 3 du 2e collège (représentant d'association de patients obligatoire).

Avis du CPP : l'avis favorable d'un CPP est obligatoire avant le début d'une recherche biomédicale. Cet avis est demandé par le promoteur de la recherche auprès d'un CPP de la région où l'investigateur (ou l'investigateur coordonnateur) exerce son activité. Un seul avis est demandé pour chaque projet, même si l'essai est multicentrique. Dans ce cas, le CPP choisi sera celui de la région où exerce l'investigateur coordonnateur.

L'avis favorable du CPP est communiqué à l'autorité compétente. En cas d'avis défavorable du CPP, le promoteur peut demander au ministre de la Santé de soumettre le projet pour un second examen par un autre CPP désigné par le ministre.

L'avis du CPP porte sur les conditions de validité de la recherche :
1. Protection des personnes au regard de la loi
2. Adéquation, exhaustivité et intelligibilité des informations écrites fournies aux personnes (formulaire d'information)
3. Procédure de recueil du consentement éclairé ou, si besoin, justification de la recherche sur des personnes incapables de donner un consentement éclairé
4. Délai de réflexion
5. Eventuellement interdiction de participer simultanément à une autre recherche ou fixation d'une période d'exclusion
6. Pertinence de la recherche, évaluation des bénéfices attendus et des risques prévisibles et du bien-fondé des conclusions de l'analyse bénéfice/risque
7. Adéquation entre objectifs poursuivis et moyens mis en oeuvre
8. Qualification des investigateurs
9. Modalités de recrutement des participants
10. Montants et modalités d'indemnisation des participants
11. Vérification des conditions de lieu (autorisation si besoin)
12. Eventuellement demande de constitution d'un comité de surveillance indépendant pour la durée de la recherche

Le CPP doit donner son avis en moins de 35 jours pour tout envoi d'un protocole ou d'un amendement important (modification substantielle) d'un protocole. Si le CPP demande des modifications au protocole, le promoteur doit répondre dans les 60 jours.

Selon l'art. R1123-20 du CSP, le CPP est amené à donner son avis sur :
- les modifications substantielles d'un protocole (amendements)
- les recherches d'évaluation des soins courants
- la déclaration relative aux collections biologiques
- le changement substantiel de finalité d'une recherche par rapport à un consentement initial (art. L1211-2).

Ce comité est chargé par l'administration de fixer le prix de vente d'un médicament qui sera remboursé par la Sécurité sociale. Il comprend des représentants de différents ministères (santé, finances, industrie) qui vont négocier avec le fabricant le prix de vente du médicament en pharmacie en tenant compte de l'avis de la commission de la Transparence qui a évalué le SMR et l'ASMR du nouveau médicament par rapport à ceux déjà existants. Seuls les médicaments non remboursés par la Sécurité sociale peuvent avoir un prix de vente "libre" c'est à dire directement négocié entre le laboratoire fabriquant le médicament et le pharmacien qui en assure la vente.

Commission nationale chargée de se prononcer sur l'éthique dans le domaine médical, qu'il s'agisse des soins, de la recherche biomédicale ou de la santé publique.

Il est fréquent que soient constitués dans les essais cliniques des comités d'experts chargés de régler différents problèmes.

On distingue ainsi :

• le comité directeur de l'essai (ou comité scientifique ou steering committee) chargé de la bonne marche de l'essai. Il intervient dans la rédaction du protocole de l'essai, le choix des investigateurs, le suivi du déroulement de l'essai, la décision portant sur les éventuels amendements du protocole et la décision de poursuivre ou d'arrêter l'essai clinique. Il surveille le bon déroulement de l'analyse des résultats de l'essai et la publication de ces résultats.
• le comité d'évaluation des événements critiques (ou Critical Event Committee) chargé de l'analyse des circonstances de survenue des accidents morbides ou mortels dans un essai clinique
• le comité de sécurité (ou Data Safety and Monitoring board, DSMB) constitué d'experts indépendants, non investigateurs de l'essai, chargés d'analyser en permanence les risques de l'essai pour les patients. Pouvant avoir accès au code des traitements de l'essai, ce comité peut recommander au comité scientifique l'arrêt prématuré de la recherche dans trois cas :

            1. Il existe un danger immédiat pour les patients inclus dans l'essai
            2. Les résultats préliminaires montrent que l'objectif de l'essai est atteint
            3. Les résultats préliminaires montrent que l'objectif de l'essai n'a aucune chance d'être atteint dans les conditions de l'essai prévues par le protocole

• D'autres comités peuvent être créés selon les besoins particuliers de certains essais cliniques.

Caractérise le respect par un sujet ou un malade des règles d'utilisation d'une thérapeutique médicamenteuse ou non qu'il est supposé suivre dans le cadre d'une recherche biomédicale.

Le sujet ou le malade est dit "observant" ou "compliant" si son comportement ne s'écarte pas de ce qui était prévu par le protocole de l'essai.

La mesure de la compliance est toujours difficile dans un essai clinique de médicaments car il n'est pas facile de savoir si le patient a effectivement parfaitement respecté le nombre et les horaires de prise du médicament. On se contente le plus souvent d'estimer le nombre des prises par soustraction entre le nombre de comprimés donnés au patient à la consultation et le nombre de comprimés non consommés rapportés par le patient à la consultation suivante.

La règle du secret professionnel médical (article R5120 du Code de la Santé Publique) s'applique à toute personne qui participe directement (médecin investigateur, technicien d'essai clinique : TEC) ou indirectement (ARC, moniteurs, contrôleurs de qualité, biométriciens) à une recherche biomédicale. Elle s'applique notamment à la nature des produits étudiés, les essais, les personnes qui s'y prêtent et les résultats obtenus. Le décret n° 2007-960 du 15.05.07 publié au J.O. du 16.5.07 précise les règles de confidentialité des informations médicales conservées sur support informatique ou transmises par voie électronique.

Dans les situations d'urgence ne permettant pas le recueil du consentement d'un sujet pour une recherche et à condition que ceci ait été accepté par le CPP, le protocole peut prévoir que :

• le consentement de la personne n'est pas recherché
• le consentement de la famille ou d'un proche, ou de la personne de confiance (art. L. 1111-6), s'ils sont présents, est recherché
• l'intéressé est informé dès que possible et son consentement est demandé pour la poursuite éventuelle de la recherche
• l'intéressé peut s'opposer à l'utilisation des données le concernant dans le cadre d'une recherche dans laquelle il a été inclus sans avoir donné son consentement.

Les règles du consentement dans la recherche biomédicale sont fixées par les articles L1122-1 et 2 du Code de la Santé publique.

Acceptation libre et formellement exprimée d'une personne en vue de participer à une recherche biomédicale

Le consentement est dit "éclairé" lorsque la personne a reçu de la part du médecin investigateur (ou d'un médecin qui le remplace) toutes les informations concernant :

1. les objectifs, la méthodologie et la durée de la recherche
2. les bénéfices attendus de la recherche
3. les contraintes et les risques prévisibles y compris en cas d'arrêt de la recherche avant son terme
4. des éventuelles alternatives médicales
5. la prise en charge médicale en fin de recherche si nécessaire, ou en cas d'arrêt prématuré ou d'exclusion de la recherche
6. l'avis du CPP et l'autorisation de l'autorité compétente
7. si besoin, l'interdiction de participer simultanément à une autre recherche et/ou la période d'exclusion qui suit la recherche ainsi que l'inscription du participant dans le fichier national
8. les droits des participants : droit au refus de participer, possibilité de retrait du consentement à tout moment sans encourir aucune responsabilité ni aucun préjudice, la communication au participant des informations concernant sa santé au cours ou à l'issue de la recherche, l'information sur les résultats globaux de la recherche à la fin de l'essai selon des modalités qui sont précisées dans le document d'information.

Ces informations doivent être communiquées au sujet par le médecin investigateur préalablement à la signature par le sujet du formulaire de consentement.

Toutes ces informations sont résumées dans un document écrit remis à la personne dont le consentement est sollicité. Ce document a été approuvé par le CPP.

A titre exceptionnel, lorsque dans l'intérêt du malade le diagnostic de la maladie n'a pu lui être révélé, l'investigateur peut dans le respect de sa confiance réserver certaines informations liées à ce diagnostic. Dans ce cas, le protocole de la recherche doit mentionner cette éventualité qui doit avoir été acceptée par le CPP.

Le consentement est attesté par la signature par la personne d'un "formulaire de consentement" signifiant qu'elle a reçu toutes les informations qu'elle souhaitait concernant l'essai clinique. En cas d'impossibilité de signature, le consentement est attesté par un tiers totalement indépendant de l'investigateur et du promoteur. L'investigateur qui a donné l'information co-signe le formulaire de consentement.

L'article L1122-2 fixe les règles du consentement pour les mineurs ou les majeurs protégés par la loi. Par ailleurs, la loi du 4 mars 2002 (article L111-2 à 9) fixe les règles générales de l'information des usagers du système de santé et l'expression de leur volonté.

Pour les mineurs, les majeurs protégés ou les majeurs hors d'état d'exprimer leur consentement ne faisant pas l'objet d'une protection juridique :

• il est nécessaire d'adapter l'information à leur capacité de compréhension
• ils sont consultés dans la mesure où leur état le permet et leur adhésion personnelle en vue de leur participation à la recherche est recherchée
• il ne peut être passé outre à leur refus ou à la révocation de leur acceptation

Pour les mineurs, l'autorisation doit être donnée par les deux parents. Toutefois, l'autorisation ne peut être donnée que par un parent à condition que :

• les risques et les contraintes de la recherche soient négligeables
• la recherche soit sans influence sur la prise en charge médicale du participant
• la recherche soit réalisée à l'occasion d'actes de soins
• l'autre parent ne puisse donner son autorisation dans des délais compatibles avec les exigences méthodologiques de la recherche au regard de ses finalités

Pour les mineurs ou majeurs sous tutelle, l'autorisation doit être donnée par le représentant légal de la personne. Cependant si le CPP considère qu'il existe un risque sérieux d'atteinte à la vie privée ou à l'intégrité du corps humain, l'autorisation doit être donnée par le conseil de famille (s'il est constitué) ou par le juge des tutelles.

Pour les majeurs sous curatelle, l'autorisation est donnée par la personne en présence du curateur. Si le CPP considère qu'il existe un risque sérieux d'atteinte à la vie privée ou à l'intégrité du corps humain, l'autorisation doit être donnée par le juge des tutelles.

Pour les personnes faisant l'objet d'une mesure de sauvegarde de justice, il n'y a pas de participation possible à une recherche biomédicale.

Pour les majeurs hors d'état d'exprimer leur consentement et ne faisant pas l'objet de mesures de protection juridique, l'autorisation est donnée par la personne de confiance (art. L. 1111-6), ou à défaut par la famille, ou à défaut par une personne entretenant avec l'intéressé des liens étroits et stables.

Toutefois, si le CPP considère qu'il existe un risque sérieux d'atteinte à la vie privée ou à l'intégrité du corps humain, l'autorisation doit être donnée par le juge des tutelles.

Pour une personne décédée en état de mort cérébrale, la recherche biomédicale n'est possible que si le consentement a été exprimé par la personne de son vivant ou par le témoignage de la famille.

Pour les mineurs décédés, le consentement doit être exprimé par chacun des titulaires de l'autorité parentale. En cas d'impossibilité de consulter l'un des parents, la recherche peut être effectuée si l'autre parent présent y consent.

En application des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC), toute recherche biomédicale doit faire l'objet de contrôles de qualité réalisés en début et en cours d'essai sous la responsabilité du promoteur de la recherche.

Cette fonction est assurée par les Assistants de Recherche Clinique (ARC) recrutés par le promoteur à cet effet pour la durée de la recherche biomédicale. Les ARC ont accès, sous réserve de l'accord des personnes concernées, aux données individuelles strictement nécessaires pour le contrôle de qualité de la recherche.

Les contrôles de qualité doivent porter sur la totalité des opérations mises en route dans le cadre d'une recherche biomédicale. Ils participent au système d'Assurance-Qualité de l'essai.

Contrat régissant les droits et les responsabilités financiers des personnes intervenant dans une recherche biomédicale. Il existe plusieurs conventions financières dans un essai clinique.

• Si l'essai se déroule à l'hôpital, une convention financière est signée entre le promoteur et le directeur de l'hôpital (information obligatoire du directeur de l'hôpital, article L1123-10 du Code de la Santé publique) afin de permettre à ce dernier de recouvrer auprès du promoteur les coûts induits par la recherche.
• Si l'essai comporte le versement par le promoteur d'honoraires aux médecins participant à l'essai, un contrat financier individuel sera signé entre le promoteur et chaque médecin intervenant. L'article L4113-6 du Code de la Santé publique fixe les règles de ces contrats signés entre promoteurs et investigateurs.

Lorsqu'une recherche biomédicale est réalisée simultanément par plusieurs investigateurs (étude multicentrique), un de ces investigateurs est désigné "coordonnateur de l'étude". Il a la responsabilité de soumettre le protocole à l'avis d'un CPP de la région où il exerce ses activités et de communiquer cet avis au promoteur et aux autres investigateurs de l'étude. En cours d'étude, il coordonnera le travail du Comité de Direction de l'étude (voir comités) et à la fin de l'étude, il endossera la responsabilité des résultats de l'étude en signant le rapport final de l'étude. Il est normalement chargé de la rédaction de la publication princeps des résultats de l'étude.

C'est un critère de jugement prédictif de l'évolution d'un critère plus robuste et substitué à ce dernier quand son emploi s'avère difficile, voire impossible (par exemple : les essais cliniques ont montré que la baisse de la pression artérielle chez l'hypertendu prédisait la diminution du risque de survenue d'un accident vasculaire cérébral). Le caractère prédictif d'un critère de substitution doit avoir été démontré dans un essai clinique préalable car cela permet alors de considérer qu'une évolution favorable du critère de substitution est prédictive d'une évolution de même sens d'un critère clinique pertinent (par exemple la morbidité ou la mortalité).

Ces critères définissent les caractéristiques des sujets ou des patients qui doivent être inclus dans une étude.

• Les critères d'inclusion sont des critères positifs décrivant les caractéristiques que doivent présenter les sujets ou les patients pour être inclus
• Les critères de non inclusion sont des critères négatifs, c'est à dire qu'ils décrivent les caractéristiques que ne doivent pas présenter les sujets ou les patients pour être inclus dans l'étude.

Toute recherche biomédicale nécessite la définition préalable des critères de jugement de l'essai clinique. Il peut s'agir de critères d'efficacité ou de critères de tolérance. Il faut surtout que soit fixé a priori un critère principal de jugement qui ait les caractéristiques suivantes :

• il correspond à l'hypothèse de la recherche et à l'objectif principal de l'étude
• il sert à calculer dans un essai comparatif le nombre de patients à inclure selon que l'on se place en situation de différence (on cherche à montrer que A est différent de B) ou en situation d'équivalence (on cherche à montrer que A est équivalent à B, ou de plus en plus souvent à montrer que B n'est pas inférieur à A (si A est le traitement de référence)
• il présente des qualités métrologiques importantes : fiabilité, reproductibilité, sensibilité, spécificité, etc.
• il est mesurable par la totalité des investigateurs de l'étude à un coût accepté par le promoteur de la recherche.
• il est validé et accepté par les agences d'enregistrement des médicaments et/ou la communauté médicale internationale.

L'étude peut comporter un nombre illimité de critères secondaires mais elle n'a pas forcément la puissance statistique nécessaire pour évaluer la véracité des comparaisons établies sur ces critères secondaires alors que la puissance statistique a été calculée pour le critère principal, unique par définition.

Lors de la présentation des résultats de l'étude, le critère principal est toujours présenté en premier.

(Voir Prestataire de service)

Il s'agit du plan expérimental d'un essai clinique comparatif dans lequel tous les sujets de l'essai passent par les mêmes périodes de traitement. On dit alors que le sujet est "son propre témoin" puisque le même sujet sera exposé aux différents traitements ou aux différentes doses des traitements de l'essai.

L'essai croisé est randomisé lorsque l'ordre des périodes de traitement est tiré au sort pour chaque sujet.