Texte modifiant une disposition d'un protocole d'essai clinique déjà approuvé par un CPP. Le promoteur de l'essai envoie l'amendement au CPP après avoir obtenu l'accord de l'investigateur principal ou du coordonnateur de l'essai.

Deux possibilités :
L'amendement ne modifie pas profondément le protocole. Dans ce cas, le CPP est informé mais ne donne pas d'avis ;
l'amendement modifie profondément le protocole et les risques éventuels pour les patients. Dans ce cas, le CPP délibère et doit donner un avis sur l'amendement qui ne sera accepté que si l'avis est favorable. De même tout amendement important doit être communiqué à l'AFSSAPS.
Selon l'art. R-1123-35 à 37, les amendements importants sont appelés "modifications substantielles de la recherche" et comprennent toute modification ayant un impact significatif sur :

• la protection des personnes
• les conditions de validité de la recherche
• la qualité et la sécurité des produits
• l'interprétation des documents scientifiques appuyant la recherche
• les modalités de conduite de la recherche

Autorisation administrative délivrée par le Directeur Général de l'AFSSAPS à l'établissement pharmaceutique qui souhaite mettre un médicament sur le marché français. Le Directeur Général prend sa décision en suivant les avis de la Commission d'AMM qui sont fondés sur la qualité pharmaceutique, l'efficacité thérapeutique et la tolérance du nouveau médicament.
Depuis la création de l'EMEA (Agence Européenne du Médicament), l'AMM peut être centralisée, c'est à dire délivrée par l'EMEA après avis des agences nationales pour les 15 pays de l'Union Européenne.
Il existe une autre procédure, l'AMM par reconnaissance mutuelle, dans laquelle le médicament obtient d'abord l'AMM dans un pays de l'Union Européenne et peut ensuite demander aux 14 autres pays membres la reconnaissance de cette AMM.

Analyse statistique des résultats d'un essai prenant en compte la totalité des patients inclus dans l'essai clinique à partir du moment où ils ont été randomisés, c'est à dire attribués par hasard à un groupe de traitement, et ceci même s'il existe pour certains patients des déviations par rapport au protocole. Dans certains protocoles, il peut être précisé que l'analyse en ITT ne prendra en compte que les patients randomisés qui ont reçu au moins une dose des produits à tester et qui ont été revus au moins une fois par l'investigateur après leur randomisation. On parle alors d'"ITT modifiée". L'analyse en ITT est préférable dans les essais cliniques visant à détecter une différence car elle diminue le risque de trouver cette différence par hasard.

Analyse statistique des résultats ne prenant en compte que les patients inclus dans un essai clinique qui étaient conformes aux critères d'inclusion et qui ont participé à l'essai du début à la fin, en étant strictement conformes au protocole de l'essai. Cette analyse ne concerne donc qu'une population particulière de patients, ceux qui sont en tout point conformes au protocole. Cette sorte de "sélection" des patients analysés favorise la détection d'une différence entre les traitements dans un essai contrôlé. C'est pourquoi cette analyse statistique est préférable dans un essai d'équivalence.

Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé
Adresse : 143-147 boulevard Anatole France - 93285 SAINT-DENIS cedex
Tél. : 01 55 87 30 00
http://ansm.sante.fr/

Activités concernant les essais cliniques :
1. Délivrance des autorisations pour les essais cliniques et toutes les recherches biomédicales demandées par les promoteurs des recherches. L'agence peut demander des informations complémentaires ou des modifications des protocoles de recherches avant de donner l'autorisation. Tout refus d'autorisation doit être motivé
2. Délivrance des autorisations pour les essais cliniques de Thérapie cellulaire et Thérapie génique
3. Délivrance des autorisations d'importation pour les médicaments des essais cliniques n'ayant pas l'AMM en France et qui sont fabriqués à l'étranger
4. Tenir à jour un registre de tous les essais cliniques autorisés en France (depuis mai 2009).

Signifie : constituer des "paires" de patients.

Procédure visant à sélectionner des patients à inclure dans un essai clinique en constituant deux groupes de patients identiques sur certains critères (par exemple âge, poids, sexe) ou certains facteurs environnementaux (par exemple tabac, nutrition). L'objectif est de rendre les deux populations aussi comparables que possibles quant à la distribution de certaines variables susceptibles de modifier les résultats d'un essai clinique et donc d'introduire un biais dans les résultats de l'essai clinique.

Tous les documents d'un essai clinique doivent être conservés pendant 15 ans après la fin de l'essai, aussi bien par les investigateurs que par le promoteur. Ceci inclut bien évidemment tous les documents sources des patients et, à l'hôpital, l'intégralité du dossier médical.

ARC = personne employée par le promoteur, formée aux contraintes des essais cliniques (telles que respect de la loi, des BPC et du protocole), et qui est chargée d'effectuer pendant les essais les contrôles de qualité. L'ARC doit vérifier le remplissage exhaustif des cahiers d'observation (ou bordereaux) qui seront envoyés à l'analyse. Les ARC sont soumis au respect du secret professionnel (art. L.1121-3).

Le promoteur d'un essai clinique doit avoir contracté, préalablement au dépôt du dossier au CPP, une assurance en responsabilité civile couvrant les dommages éventuels subis par les patients ou sujets sains participant à l'essai clinique.
Il s'agit d'une assurance de type "responsabilité pour faute", c'est à dire que l'assureur peut ne pas avoir à indemniser la victime s'il arrive à prouver que le dommage n'est pas imputable à la recherche ou à la faute de tout intervenant dans la recherche. Il revient donc au promoteur de fournir la preuve de l'absence de relation entre le dommage et la recherche. C'est ce qu'on appelle le "renversement de la charge de la preuve" puisque ce n'est pas au plaignant (patient) d'apporter la preuve de la cause du dommage qu'il estime avoir subi mais à l'assureur d'apporter la preuve que le dommage n'est pas en relation avec la recherche ou n'est pas dû à la recherche.

Dans le cas d'un dommage n'engageant pas la responsabilité du promoteur, la victime peut demander une indemnisation à l'office national d'indemnisation.
Toute réclamation d'une victime d'une recherche biomédicale doit être effectuée moins de 10 ans après la fin de la recherche.

ATTENTION : l'assurance du promoteur ne couvre pas la responsabilité personnelle de l'investigateur qui doit avoir contracté sa propre assurance de responsabilité civile incluant ses activités de recherche médicale.
 

Système mis en place pour assurer la qualité d'un essai clinique, la fiabilité de ses résultats et le respect de l'éthique et du droit au cours de l'essai.

Il inclut :

• les contrôles de qualité assurant le respect des BPC, du protocole et des procédures opératoires standards, réalisés par les ARC du promoteur
• l'audit réalisé par un auditeur désigné par le promoteur
• l'inspection réalisée par des inspecteurs assermentés de l'administration (AFSSAPS)

Procédure d'analyse d'un essai clinique, réalisée par un auditeur indépendant de l'essai et mandaté par le promoteur afin de s'assurer de la qualité de l'essai, de la fiabilité de ses résultats et du respect au cours de l'essai de l'éthique, de la loi et des règlements en vigueur.
Le rapport de l'audit est la propriété du promoteur qui a assuré la charge financière de l'audit. Ce rapport peut rester confidentiel si le promoteur en décide ainsi. Ce rapport contient généralement des propositions d'amélioration des conditions de déroulement de l'essai clinique si l'auditeur a trouvé des éléments à améliorer. L'audit peut concerner tout ou partie d'un essai clinique. Le programme et les modalités de l'audit sont décrits dans un cahier des charges validé par le promoteur qui demande la réalisation de l'audit.

Cette disposition a été modifiée par la loi du 9 août 2004.

Les lieux des recherches doivent disposer des moyens humains, matériels et techniques adaptés aux recherches et permettant d'assurer la sécurité des patients.
Une autorisation spécifique pour le lieu d'une recherche biomédicale n'est nécessaire que si :

• le lieu est situé en dehors des lieux de soins
• la recherche nécessite des actes autres que ceux usuellement pratiqués dans le service hospitalier
• la recherche est réalisée sur des personnes en condition clinique distincte de celle correspondant à la compétence du service hospitalier où se déroule la recherche

L'autorisation est accordée pour une durée déterminée par le représentant de l'Etat dans la région (DRASS). Un arrêté du ministre de la Santé précise les conditions à remplir pour demander cette autorisation.
 

(art. L.1123-8 et suivants). L'autorité compétente délivre l'autorisation préalable pour chaque recherche biomédicale. L'autorisation est considérée comme acquise si l'autorité compétente n'a pas réagi 60 jours après la réception du dossier de demande.
L'AFSSAPS est l'autorité compétente pour toutes les recherches biomédicales, ce qui inclut les essais de produits de santé : médicaments, biomatériaux et dispositifs médicaux, dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, produits contraceptifs et contragestifs, produits sanguins labiles, organes tissus cellules et produits d'origine humaine ou animale, produits de thérapie génique et cellulaire, produits cosmétiques, aliments diététiques destinés à des fins médicales susceptibles de présenter un risque, etc.

En cas d'objections de l'autorité compétente sur un projet de recherche biomédicale, ces objections sont communiquées au promoteur par lettre motivée. Le promoteur peut modifier le projet et le resoumettre une seule fois à l'autorité compétente. L'autorisation sera refusée si le promoteur ne modifie pas son projet. L'autorité compétente informe le CPP des modifications du protocole qu'elle a demandées.

L'autorité compétente peut à tout moment demander :

• des informations complémentaires au promoteur
• des modifications à apporter au protocole
• la suspension ou l'interdiction de la recherche s'il existe des risques pour la santé publique, s'il y a eu des modifications des conditions de la demande d'autorisation de la recherche ou si la loi n'est pas respectée

Dans tous les cas, le promoteur doit pouvoir présenter ses observations.

L'Autorité compétente doit également donner son avis sur tout amendement entrainant une modification substantielle du protocole de la recherche. L'autorisation est considérée comme acquise si l'Autorité compétente n'a pas réagi dans les 35 jours suivant réception de l'amendement. Si l'Autorité compétente refuse l'amendement, elle doit en informer le promoteur dans les 15 jours suivant réception de l'amendement.
 

Afin d'éviter différents biais possibles dans les essais comparatifs, il est recommandé d'organiser l'essai en prévoyant que la réalité ou la nature de l'exposition d'un sujet à un médicament ou à un traitement donné soient maintenues secrètes.

Double aveugle (double-insu) : essai dans lequel ni le sujet de l'essai ni le médecin investigateur ne connait la nature du traitement administré

Simple aveugle (simple-insu) : essai dans lequel seul le sujet de l'essai ne connait pas la nature du traitement administré alors que le médecin investigateur la connait

Par opposition un essai ouvert est un essai dans lequel le sujet de l'essai et le médecin investigateur connaissent tous deux la nature du traitement administré au sujet.

Il existe une quatrième possibilité d'aveugle, c'est la procédure PROBE (voir ce mot).